El vínculo entre la obesidad y el cáncer en la inmunoterapia.
Las células del sistema inmunológico conocidas como macrófagos juegan un papel inesperado en la compleja relación entre la obesidad y el cáncer, según descubrió un equipo de investigación liderado por el Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt en un artículo publicado en Nature.
La obesidad aumenta la presencia de macrófagos en los tumores e induce su expresión de la proteína PD-1, un objetivo de las terapias inmunológicas contra el cáncer. Estos hallazgos proporcionan una explicación mecánica de cómo la obesidad puede contribuir al aumento del riesgo de cáncer y mejorar las respuestas a la inmunoterapia. También pueden sugerir estrategias para mejorar la inmunoterapia e identificar a los pacientes que responderán mejor a estos tratamientos.
«La obesidad es el segundo factor de riesgo modificable para el cáncer, después del tabaquismo, y las personas obesas tienen un mayor riesgo de peores resultados. Pero pueden responder mejor a la inmunoterapia», dijo Jeffrey Rathmell, Profesor Cornelius Vanderbilt de Inmunobiología en el Centro de Inmunobiología de Vanderbilt. «¿Cómo es posible que haya un resultado peor por un lado y un resultado mejor por el otro? Esa es una pregunta interesante».
La becaria postdoctoral Jackie Bader lideró los estudios para examinar la influencia de la obesidad en el cáncer y explorar esta «paradoja de la obesidad»: que la obesidad puede contribuir a la progresión del cáncer pero también mejorar la respuesta a la inmunoterapia.
En un modelo de ratón, los investigadores encontraron diferencias sorprendentes entre los macrófagos aislados de tumores en ratones obesos y delgados. Descubrieron que los macrófagos en tumores de ratones obesos expresaban niveles más altos de PD-1 y que esta proteína actuaba directamente sobre las células T para suprimir su función.
En muestras de tumores de pacientes con cáncer de riñón, los investigadores también encontraron macrófagos que expresaban PD-1, y en biopsias de tumores de endometrio humano de pacientes antes y después de una pérdida de peso del 10%, demostraron que la expresión de PD-1 en los macrófagos asociados a tumores disminuyó después de la pérdida de peso.
El bloqueo de PD-1 con una terapia inmunológica en modelos de ratón aumentó la actividad de los macrófagos asociados a tumores, incluyendo su capacidad para estimular las células T. Los macrófagos desempeñan un papel importante al influir en la función de las células T en la respuesta inmune.
La presencia de más macrófagos que expresan PD-1 en tumores en un entorno obeso proporciona una explicación mecánica de la paradoja de la obesidad. El aumento de la expresión de PD-1 suprime la vigilancia inmune por parte de los macrófagos y posteriormente suprime las células T asesinas, lo que permite que los tumores crezcan (mayor riesgo de cáncer en la obesidad).
Actualmente, los inhibidores de puntos de control inmunológico solo funcionan en entre el 20% y el 30% de los pacientes. Los hallazgos sugieren que examinar los niveles de macrófagos tumorales que expresan PD-1 puede ayudar a identificar a los pacientes que responderán mejor a la inmunoterapia.
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